Nature：重大进展！葡萄糖代谢竟能驱动小鼠胚胎发育

在一项新的研究中，来自耶鲁大学的研究人员发现，葡萄糖代谢在指导小鼠胚胎的早期发育中起着至关重要的作用，揭示了特定的代谢途径在胚胎发生的关键阶段调节着重要的细胞信号传导。据此，他们确定了小鼠原肠胚形成（gastrulation）期间葡萄糖利用的两个不同阶段。

相关研究结果于2024年10月16日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Selective utilization of glucose metabolism guides mammalian gastrulation”。

第一波是通过外胚层（epiblast）细胞中的己胺生物合成途径（hexosamine biosynthetic pathway, HBP）输送葡萄糖，促进成纤维细胞生长因子（FGF）信号传导所需的蛋白聚糖（proteoglycan）的形成。这种信号传导对细胞分化和原始条纹（primitive streak）延伸至关重要。这种结构最终形成神经板，成为脊髓和神经系统的基础。第二波通过糖酵解引导葡萄糖，为中胚层细胞迁移和横向扩展提供必要的能量和代谢物。

作者通过对发育中的小鼠胚胎、干细胞模型和胚胎衍生组织进行单细胞分辨率成像，绘制了葡萄糖摄取的空间和时间模式图。他们发现，葡萄糖代谢的初始波发生在后外胚层细胞，并随着发育进程向前扩展。随后的糖酵解波支持中胚层细胞远离原始条纹，促进横向扩张。

为了测试途径参与的确定性，作者通过化学阻断剂抑制了葡萄糖代谢，从实验上证实了原始条纹形成和中胚层特化的破坏。特异性靶向 HBP 会损害原始条纹的发育，而抑制后期糖酵解则会影响中胚层细胞迁移，但不会阻碍最初的细胞命运决定。

图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-08044-1

这项研究还证明，葡萄糖代谢影响ERK信号通路，发现它们对原肠胚形成期间的细胞分化和迁移至关重要。抑制葡萄糖代谢会导致ERK活性降低，而补充N-乙酰葡糖胺（HBP的一种产物）则能恢复ERK信号传导并修复发育缺陷。

利用基于干细胞的胚胎模型和中胚层外植体进行的进一步分析证实，HBP 对上胚层细胞命运转换至关重要，糖酵解支持中胚层细胞的迁移行为。

对处理过的中胚层外植体进行 RNA 测序发现，当糖酵解或 ERK 信号被抑制时，参与细胞迁移和细胞外基质相互作用的通路下调。

这些研究结果强调，葡萄糖代谢与遗传和信号机制协调作用，是发育中胚胎成功模式化和形态发生不可或缺的因素。这项研究挑战了将细胞代谢仅仅视为一种背景细胞功能的传统观点，而是将其定位为胚胎发育的积极引导者。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Dominica Cao et al. Selective utilization of glucose metabolism guides mammalian gastrulation. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-08044-1.